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CSF1R関連白質脳症の分子病態メカニズムの解明
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名前 / ファイル | ライセンス | アクション |
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Item type | 学位論文 / Thesis or Dissertation(1) | |||||||
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公開日 | 2023-07-26 | |||||||
タイトル | ||||||||
言語 | ja | |||||||
タイトル | CSF1R関連白質脳症の分子病態メカニズムの解明 | |||||||
タイトル | ||||||||
言語 | en | |||||||
タイトル | Molecular mechanism underlying in CSF1R-related leukoencephalopathy | |||||||
言語 | ||||||||
言語 | jpn | |||||||
キーワード | ||||||||
言語 | ja | |||||||
主題Scheme | Other | |||||||
主題 | CSF1R関連白質脳症 | |||||||
キーワード | ||||||||
言語 | en | |||||||
主題Scheme | Other | |||||||
主題 | ALSP | |||||||
キーワード | ||||||||
言語 | en | |||||||
主題Scheme | Other | |||||||
主題 | BANDDOS | |||||||
キーワード | ||||||||
言語 | ja | |||||||
主題Scheme | Other | |||||||
主題 | 自己リン酸化 | |||||||
キーワード | ||||||||
言語 | ja | |||||||
主題Scheme | Other | |||||||
主題 | チロシンキナーゼ | |||||||
キーワード | ||||||||
言語 | ja | |||||||
主題Scheme | Other | |||||||
主題 | 2量体形成 | |||||||
キーワード | ||||||||
言語 | ja | |||||||
主題Scheme | Other | |||||||
主題 | 顕性阻害効果 | |||||||
資源タイプ | ||||||||
資源 | http://purl.org/coar/resource_type/c_db06 | |||||||
タイプ | doctoral thesis | |||||||
アクセス権 | ||||||||
アクセス権 | open access | |||||||
アクセス権URI | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 | |||||||
著者 |
Zhu, Bin
× Zhu, Bin
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抄録 | ||||||||
内容記述タイプ | Abstract | |||||||
内容記述 | CSF1Rの遺伝子変異を原因とするCSF1R関連白質脳症は、ヘテロ接合体変異を原因とする常染色体顕性(優性)遺伝性のadult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroid and pigmented glia(ALSP)と、常染色体潜性(劣性)遺伝を呈し、両アリル性変異により生じるbrain abnormalities, neurodegeneration, and dysosteosclerosis (BANDDOS)に分類される。ALSPは成人期に発症するのに対し、BANDDOSは小児期に発症し重篤な臨床像を呈する。CSF1R関連白質脳症の遺伝子変異の大部分はCSF1Rチロシンキナーゼ領域に存在する。チロシンキナーゼ領域に存在するCSF1Rミスセンス変異は、リガンド依存性に誘導されるCSF1Rの自己リン酸化を消失させ、チロシンキナーゼ活性の喪失がALSPの病態機序の一因として考えられている。本研究はCSF1R関連白質脳症の分子病態機序を明らかにするために、リガンド依存性CSF1Rの自己リン酸化、CSF1Rのヘテロ2量体形成、変異型CSF1Rの顕性阻害効果について検討した。ALSPで報告されている顕性型バリアント、BANDDOSで報告されている潜性型バリアント、良性型バリアントを選抜し、発現コンストラクトを作製した。培養細胞にCSF1Rバリアントを一過性に発現させ、リガンド依存性に生じるCSF1Rの自己リン酸化を検討した。野生型CSF1Rではリン酸化CSF1Rが検出されたが、顕性型バリアントを発現する細胞では、リン酸化CSF1Rは検出されなかった。潜性型バリアントを発現する細胞では、リガンド刺激によるCSF1Rのリン酸化は減弱しているものの部分的に残存していた。良性型バリアントでは、CSF1Rのリン酸化は保たれていた。CSF1Rのリン酸化の程度は、CSF1R関連白質脳症の表現型と相関した。野生型と変異型CSF1Rを共発現させた実験では、両者のヘテロ2量体形成が示唆された。次に野生型CSF1Rを安定発現する細胞に、過剰な変異型CSF1Rを発現させ、顕性阻害効果を検証したところ、野生型CSF1Rのリン酸化の減弱は認めず、顕性阻害効果は否定的と考えられた。以上の結果から、CSF1Rのリン酸化を介したキナーゼ活性は、CSF1R関連脳症の臨床表現型と関連することが示唆された。 | |||||||
言語 | ja | |||||||
学位名 | ||||||||
言語 | ja | |||||||
学位名 | 博士(医学) | |||||||
学位授与機関 | ||||||||
学位授与機関識別子Scheme | kakenhi | |||||||
学位授与機関識別子 | 13101 | |||||||
言語 | ja | |||||||
学位授与機関名 | 新潟大学 | |||||||
言語 | en | |||||||
学位授与機関名 | Niigata University | |||||||
学位授与年月日 | ||||||||
学位授与年月日 | 2023-03-23 | |||||||
学位授与番号 | ||||||||
学位授与番号 | 甲第5122号 | |||||||
学位記番号 | ||||||||
内容記述タイプ | Other | |||||||
内容記述 | 新大院博(医)第1113号 | |||||||
言語 | ja |