TARDBP DNAメチル化状態によるTDP-43の自己調節機構関連スプライシングの変化

小池, 佑佳

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TARDBP DNAメチル化状態によるTDP-43の自己調節機構関連スプライシングの変化

http://hdl.handle.net/10191/00051850

	名前 / ファイル	ライセンス	アクション
	133(4)_159-172 (7.5 MB)

Item type

紀要論文 / Departmental Bulletin Paper(1)

公開日

2020-09-14

タイトル

TARDBP DNAメチル化状態によるTDP-43の自己調節機構関連スプライシングの変化

言語

jpn

キーワード

主題Scheme

Other

主題

筋萎縮性側索硬化症

キーワード

主題Scheme

Other

主題

TARDBP遺伝子

キーワード

主題Scheme

Other

主題

DNAメチル化

キーワード

主題Scheme

Other

主題

自己調節機構

キーワード

主題Scheme

Other

主題

選択的スプライシング

資源タイプ

資源

http://purl.org/coar/resource_type/c_6501

タイプ

departmental bulletin paper

その他のタイトル

Alteration of TDP-43 Autoregulation-relevant Splicing by DNA Methylation Status of TARDBP DNA

著者

小池, 佑佳

著者別名

識別子

175146

識別子Scheme

WEKO

姓名

Koike, Yuka

抄録

内容記述タイプ

Abstract

内容記述

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動神経細胞が障害される神経変性疾患であり，病理学的には核蛋白であるTAR DNA-binding protein of 43kDa(TDP-43)が細胞質に蓄積する．TDP-43をコードするTARDBPの発現量の異常は，神経細胞死をもたらし，ALSにおけるTDP-43病理に関与する．しかし，孤発性ALSにおいてTARDBPの発現を乱す初期因子は明らかではない．生理的な条件下では，TDP-43は，TARDBP pre-mRNAの3'側非翻訳領城(3'UTR)内のイントロン7に結合し，選択的スプライシングを介して，自身の発現量を厳密に調節している．ALS病態には，このTARDBP pre-mRNA 3'UTRの選択的スプライシングに関与する因子が関わると考えられるが，孤発性ALSにおいて，その因子は不明である．遺伝子発現に大きく寄与する因子であるDNAのメチル化は，選択的スプライシングにも影響を及ぼす．本研究では，TARDBP 3'UTRのDNAメチル化状態がTARDBP発現量に寄与する可能性を検証するため，dCas9を利用したゲノム編集の手法を用い，HEK293T細胞におけるTARDBP 3'UTRのメチル化シトシン(CpG)部位を選択的に脱メチル化させた．その結果，TARDBP mRNAの選択的スプライシング効率が減弱し，発現量は約2倍に増加した．さらに，TARDBP 3'UTRに着目したバイサルファイトアンプリコンシークエンシング解析は，運動野皮質においてTARDBPイントロン7内のCpG部位のDNAメチル化率が，選択的スプライシング効率と正相関することを示した．TARDBPイントロン7に存在する6か所のCpG部位のDNAメチル化状態は，脳領域(運動野皮質，後頭葉皮質および小脳半球)に依存して異なっていた．加えて，運動野皮質では，この6か所のCpG部位のDNAメチル化率と年齢は逆相関を示した．選択的スプライシングに寄与する，TARDBPイントロン7のDNAメチル化状態は，細胞の状況や外的要因の影響を受けやすい．特に，ALSの罹患領域である運動野皮質において，TARDBPイントロン7のDNAメチル化状態の特性を見出したことは，孤発性ALS病態への寄与を考える上で，興味深い．今後，孤発性ALS患者脳において，TARDBPのDNAメチル化状態が変容しているか，明らかにしていく必要がある．

書誌情報

新潟医学会雑誌

巻 133, 号 4, p. 159-172, 発行日 2019-04

出版者

新潟医学会

ISSN

収録物識別子タイプ

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TARDBP DNAメチル化状態によるTDP-43の自己調節機構関連スプライシングの変化

× 小池, 佑佳

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